Maladies rares

Définition

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique qui se caractérise à la naissance par une diminution du tonus musculaire (hypotonieL'hypotonie musculaire est une diminution pathologique ou non du tonus musculaire.) et des difficultés à s’alimenter.

Au cours de la vie, la régulation des différentes fonctions vitales peut être perturbée :

• métabolisme, croissance, développement sexuel, respiration et sommeil, sensibilité à la douleur, contrôle des émotions et résistance au stress.

Une dépense de calories diminuée et une prise excessive d’aliments (hyperphagie), en l’absence de contrôle, entraîne une obésité grave. Des difficultés d’apprentissage et des troubles du comportement peuvent être également présents. La sévérité des manifestations varie beaucoup d’un enfant à l’autre.

La prévalence (nombre de cas dans une population donnée à un moment précis) du SPW est estimée de 1 sur 20 000 à 1 sur 25 000.
La maladie touche indifféremment les enfants des deux sexes, quelle que soit leur origine géographique.

Françoise Muscatelli, de l’Inmed, a dirigé une étude montrant qu’un traitement par l’ocytocine pourrait rétablir le réflexe et éviter des traitements plus lourds.
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Manifestations

Avant la naissance (période anténatale), certaines manifestations du SPW peuvent être déjà présentes : diminution des mouvements du fœtus avec parfois un excès de liquide amniotique (hydramnios).

Après la naissance, les manifestations du SPW évoluent en deux phases, en fonction de l’âge.

De la naissance à deux ans

Dès la naissance, les bébés atteints de SPW présentent une diminution importante du tonus musculaire (bébé mou, hypotonique) qui est à l’origine de nombreux problèmes :

• troubles de la succion et de la déglutition entraînant des difficultés pour se nourrir et la plupart du temps une mauvaise prise de poids dans les premiers mois de vie.
• retard dans l’acquisition de la marche qui se fait en moyenne vers 24 mois.
• infections respiratoires pendant l’enfance liées à une faiblesse des muscles respiratoires et à des troubles de la respiration d’origine neurologique.
• problèmes d’élocution (dysarthrie) et de mastication.

Des traits caractéristiques du visage sont également présents, associés à des pieds et des mains plus petits que la moyenne (acromicrie).

Après deux ans

Les difficultés pour se nourrir disparaissent mais d’autres problèmes alimentaires les remplacent.

Les besoins en apports caloriques sont inférieurs d’environ 30 % à la moyenne.

Les enfants atteints de SPW dépensent moins de calories que les autres, ce qui contribue à une prise de poids rapide. De plus, ils ont un appétit excessif et une tendance à manger trop (hyperphagie). Les accès d’hyperphagie sont incontrôlables et le stress alimentaire permanent. Lorsqu’ils commencent à devenir autonome, ces enfants peuvent développer de nombreuses stratégies pour accéder à la nourriture (mensonges, vols, visites au réfrigérateur la nuit….) et la recherche de nourriture peut devenir une obsession. Il faut donc contrôler strictement l’accès à la nourriture. En l’absence de régime alimentaire strict, les enfants atteints de SPW ont tendance au surpoids voire à l’obésité.

L’hypotonie musculaire diminue généralement dans les premières années de vie mais il persiste une fatigue lors d’efforts physiques. Cette fatigue peut contribuer également à une certaine maladresse pour la réalisation d’actions demandant précision ou minutie.

Chez les garçons, les testicules peuvent rester dans l’abdomen, au lieu de descendre dans les bourses (cryptorchidie) et le pénis est anormalement petit (micropénis). Chez les filles, le clitoris et les petites lèvres sont peu développés. Le développement pubertaire est absent ou incomplet, les règles sont retardées, irrégulières et de faible abondance, ou absentes.

Un retard de croissance dû à un déficit en hormone de croissance entraîne, le plus souvent, une petite taille chez les enfants atteints de SPW.

Un déficit intellectuel peut être présent mais reste modéré et extrêmement variable d’un enfant à l’autre. Des difficultés d’apprentissage et d’expression orale sont fréquentes avec des difficultés à articuler.

Des troubles du comportement apparaissent également avec une alternance entre des périodes de crises et un retour à l’équilibre. Ces troubles peuvent prendre la forme de crises de colère, ou de rigidité et d’obsessions, et s’accompagnent souvent de grattages de peau, de troubles du sommeil.

• les crises de colère ressemblent à celles que peuvent avoir des enfants de 2 à 5 ans
  Il ne s’agit pas de caprices : elles sont dues à la maladie. Elles peuvent être brutales et difficiles à contrôler, parfois violentes pour l’entourage ou accompagnées d’une destruction d’objets environnants. Il y a toujours un facteur déclenchant : changement de routine générateur d’anxiété, fatigue, frustrations, souvent en rapport avec la nourriture.
• les enfants ont tendance à être entêtés, à être attachés à des rituels et parfois avoir des comportements obsessionnels, des idées fixes, des manies répétitives (collection d’objets ou encore répétitions de mots ou phrases).

Des troubles psychiatriques tels que dépression, perte de contact avec la réalité (psychose), hallucinations peuvent apparaître à l’adolescence. Les troubles psychotiques concernent environ 16 % des adolescents, plus particulièrement ceux qui ont une disomie uniparentaleLa disomie uniparentale est la présence chez une personne de deux chromosomes d'une même paire provenant d'un seul de ses parents. Cette personne a donc bien 46 chromosomes mais 24 chromosomes proviennent de l'un des parents et 22 chromosomes proviennent de l'autre parent..

Ils sont précédés de douleurs, insomnie, angoisses extrêmes, et semblent apparaître à la suite de périodes de stress important.

Symptômes

De nombreuses manifestations du SPW sont en relation avec un dysfonctionnement de l’hypothalamus, structure située au niveau du cerveau qui régule les fonctions hormonales et certains comportements :

• L’hypothalamus intervient dans la sensation de faim et de satiété. En effet, le contrôle du poids se fait sous l’intervention de plusieurs hormones, en particulier une hormone secrétée par l’estomac, la ghrélineLa ghréline est une hormone digestive qui stimule l'appétit : son taux est élevé avant les repas et diminue à mesure que l'estomac se remplit., qui agit au niveau de l’hypothalamus :
  elle stimule l’appétit et entraîne une augmentation de la prise alimentaire. Chez les personnes atteintes de SPW, on retrouve une augmentation anormale de la quantité de ghréline. Cette augmentation expliquerait en partie le dérèglement de l’hypothalamus entraînant une sensation de satiété plus tardive avec une envie de manger plus fréquemment et en plus grande quantité.
• L’hypothalamus intervient également dans la régulation des hormones impliquées dans le développement sexuel. Dans le SPW, leur production insuffisante (hypogonadisme) est à l’origine du développement pubertaire incomplet.
• Un dysfonctionnement de l’hypothalamus est également impliqué dans le retard de croissance dû à un déficit en hormone de croissance.
• Enfin, d’autres manifestations du SPW semblent également être en relation avec un dérèglement de l’hypothalamus tels que les troubles respiratoires, les troubles de la régulation de la température (thermorégulation), le seuil élevé de résistance à la douleur, la diminution de la résistance au stress et les troubles du comportement.

Diagnostic

Le diagnostic est évoqué à partir des manifestations du SPW qui sont très différentes en fonction de l’âge : hypotonie en période néonatale, obésité avec retard statural pendant l’enfance et l’adolescence, troubles du comportement évocateurs. La confirmation du diagnostic se fait sur une simple prise de sang qui permet de rechercher l’anomalie génétique en cause. Les médecins ont alors le choix entre deux démarches :

• la 1ère démarche consiste à confirmer le diagnostic de SPW, sans préjuger de sa cause, par un examen utilisant une technique de biologie moléculaire (étude de la méthylation de la région 15q proximale) réalisée sur une simple prise de sang. Dans un deuxième temps, le recours à des examens spécifiques (hybridation in situ en fluorescence ou FISH pour la délétion, marqueurs microsatellites pour la disomie et les mutations d’empreinte), permettent de préciser le type d’anomalie génétique en cause dans la famille concernée.
• la 2ème démarche débute directement par l’utilisation de la technique FISH plutôt que par la biologie moléculaire. Dans les situations de délétions, rencontrées dans plus de 2/3 des cas, cette approche permet simultanément d’établir définitivement le diagnostic et de préciser le type d’anomalie génétique responsable. L’identification de l’anomalie génétique est importante pour déterminer le risque de transmission du SPW à la descendance. Si l’examen est négatif et que le diagnostic de SPW est fortement suspecté, d’autres analyses seront nécessaires.

Transmission

Dans la majorité des cas, le SPW est sporadique, c’est à dire qu’il survient pour la première fois dans une famille. Le risque d’avoir d’autres enfants atteints du SPW pour un couple ayant déjà eu un enfant atteint est très rare. Il dépend de la nature de l’anomalie génétique trouvée chez ce dernier.

Dans le cas d’une disomie uniparentale d’origine maternelle et dans la majorité des cas dus à une délétion, et s’il a été prouvé que les parents n’en sont pas porteurs, le risque est faible, de l’ordre de 1 %.

Le risque est plus élevé s’il s’agit d’une délétion présente dans le centre d’empreinte du chromosome 15 (anomalie d’empreinte, 2 % des cas) ou dans un cas particulier et très rare de délétion (délétion due à une translocation équilibrée présente chez l’un des parents), le risque de survenue chez un autre enfant peut alors atteindre 50 %.

Dans le cas exceptionnel où une personne atteinte attendrait un enfant, le risque de transmission de la maladie dépend également de l’anomalie génétique présente :

• dans le cas d’une délétion, un homme atteint de SPW a un risque sur deux de transmettre la maladie à ses enfants. Une femme à un risque sur deux d’avoir un enfant atteint du syndrome d’Angelman. Le syndrome d’Angelman est aussi lié à une anomalie du chromosome 15 et est concerné par le phénomène d’empreinte parentale. Dans ce syndrome, ce sont les gènes maternels qui ne s’expriment pas et les manifestations de la maladie sont complètement différentes du SPW.
• dans le cas d’une disomie uniparentale, en l’état actuel des connaissances, les enfants d’une personne atteinte de SPW n’ont pas plus de risque que la population générale d’être également malades.

Quelle que soit la situation, une enquête familiale réalisée par un médecin généticien est conseillée, pour une évaluation précise du risque.

Source : Orpha.net

Pour une information complémentaire et précise : https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/PraderWilli-FRfrPub139.pdf

Association : Prader-Willi France